มหาวิทยาลัยศิลปากรเป็นสถาบันการศึกษา ระดับอุดมศึกษาของรัฐในสังกัดทบวงมหาวิทยาลัย เดิมคือโรงเรียนประณีตศิลปกรรมสังกัดกรมศิลปากร เปิดสอนวิชาจิตรกรรมและประติมากรรมให้แก่ข้า-ราชการและนักเรียนในสมัยนั้นโดยไม่เก็บค่าเล่าเรียน
ศาสตราจารย์ศิลป์ พีระศรี (เดิมชื่อ Corrado Feroci) ชาวอิตาเลียนซึ่งเดินทางมารับราชการในประเทศ ไทยในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 6 เป็นผู้ก่อตั้งโรงเรียน แห่งนี้ขึ้น และได้เจริญเติบโตเป็นลำดับเรื่อยมา จนกระทั่งได้รับการยกฐานะขึ้นเป็น มหาวิทยาลัยศิลปากร เมื่อวันที่ 12 ตุลาคม พ.ศ. 2486 คณะจิตรกรรมและประติมากรรม ได้รับการจัดตั้งขึ้นเป็นคณะวิชาแรก
(ปัจจุบันคือคณะจิตรกรรมประติมากรรมและภาพพิมพ์) ในปี พ.ศ. 2498 จัดตั้งคณะสถาปัตยกรรมไทย (ซึ่งต่อมาได้ปรับหลักสูตรและเปลี่ยน ชื่อเป็นคณะสถาปัตยกรรมศาสตร์) และคณะโบราณคดี หลังจากนั้นได้จัดตั้งคณะมัณฑนศิลป์ ขึ้นในปีต่อมา
ปี พ.ศ. 2509 มหาวิทยาลัยศิลปากร มีนโยบายที่จะเปิดคณะวิชาและสาขาวิชาที่ หลากหลายขึ้น แต่เนื่องจากบริเวณพื้นที่ในวังท่าพระคับแคบมาก ไม่สามารถจะขยายพื้นที่ออกไปได้ จึงได้ขยายเขตการศึกษาไปยังพระราชวังสนามจันทร์ จังหวัดนครปฐม โดยจัดตั้งคณะ
อักษรศาสตร์ พ.ศ. 2511 คณะศึกษาศาสตร์ พ.ศ. 2513 และคณะวิทยาศาสตร์ พ.ศ. 2515 ตามลำดับ หลังจากนั้น จัดตั้งคณะเภสัชศาสตร์ พ.ศ. 2529 คณะเทคโนโลยี อุตสาหกรรม พ.ศ. 2535 และจัดตั้งคณะดุริยางคศาสตร์ขึ้น เมื่อ พ.ศ.2542 เพื่อให้เป็น มหาวิทยาลัยที่มีความสมบูรณ์ ทางด้านศิลปะมากยิ่งขึ้น
พ.ศ. 2540 มหาวิทยาลัยศิลปากรได้ขยายเขตการศึกษาไปจัดตั้ง วิทยาเขตแห่งใหม่ ที่จังหวัดเพชรบุรี เพื่อกระจายการศึกษาไปสู่ภูมิภาค ใช้ชื่อว่า "วิทยาเขตสารสนเทศเพชรบุรี" จัดตั้งคณะสัตวศาสตร์และเทคโนโลยีการเกษตร ในปี พ.ศ. 2544 คณะวิทยาการจัดการ ในปี พ.ศ. 2545 คณะเทคโนโลยีสารสนเทศและการสื่อสาร ในปี พ.ศ. 2546 และวิทยาลัยนานาชาติ ในปี พ.ศ. 2546
มหาวิทยาลัยศิลปากรได้ขยายงานในระดับบัณฑิตศึกษา พ.ศ. 2515 โดยการจัดตั้ง บัณฑิตวิทยาลัยขึ้น เพื่อรับผิดชอบในการดำเนินการ